免疫醫(yī)治問題研究

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特異性免疫治療自1911年英國醫(yī)生Noon和Freeman在《柳葉刀》上報道了采用皮下注射梯牧草花粉浸出液的方法，成功控制過敏性鼻炎癥狀至今已經(jīng)100周年。目前根據(jù)給藥方式的不同，主要包括皮下免疫治療(SCIT)和舌下免疫治療(SLIT)。

SCIT是經(jīng)典方式，根據(jù)制作的工藝不同分變應原浸液制劑和變應原鋁鹽劑。特異性免疫治療的不良反應主要過敏反應，可以出現(xiàn)給藥部位局部，也可以出現(xiàn)全身性過敏反應，嚴重全身性不良反應可以威脅患者生命甚至死亡，目前嚴重全身性不良反應只發(fā)生在SCIT，常規(guī)SCIT發(fā)生全身性過敏反應比率只占注射針數(shù)的0.2%(美國為0.026%～0.37%，歐洲為0.01%～0.30%)，美國3項有關SCIT安全性的分析顯示，在時間跨度超過50年的期間內(1945—2001年)，SCIT的病死率只有1/2500萬～11/200萬［1］。在很多最近發(fā)表的文章中，即便是使用標準化的變應原提取物、類變應原或重組變應原，仍然有全身副反應發(fā)生。SCIT中主要變應原在5～20μg對于大多數(shù)變應原疫苗來說是理想劑量，但部分患者在這種劑量下也可能出現(xiàn)全身不良反應，SLIT在成人和兒童中的安全性已經(jīng)被一些研究所證實［2］，目前尚無導致過敏性休克或死亡事件的報道，引起的不良反應事件比SCIT少而輕，因此可以在醫(yī)療環(huán)境外進行治療［3］，由此可見這2種特異性免疫治療安全性都比較高。

SCIT的不良反應最常見是注射部位疼痛和因為反復在同一部位注射而出現(xiàn)硬結，其次是出現(xiàn)局部風團紅斑、瘙癢，全身性不良反應則發(fā)生在遠離注射點的癥狀或體征，常見有蕁麻疹、過敏性鼻炎、支氣管哮喘(簡稱哮喘)，世界變態(tài)反應組織2010年把SCIT的全身不良反應分為5級［4］。1級:癥狀累及1個器官(具備1～4其中之一):(1)皮膚:廣泛的瘙癢，蕁麻疹，潮紅、熱感或血管性水腫;(2)上呼吸道:鼻炎(噴嚏、流涕、鼻癢伴或不伴鼻塞)或輕咳(喉癢)或由于上呼吸道原因導致的咳嗽;(3)眼結膜:發(fā)紅、瘙癢或流淚;(4)其他:惡心、金屬味覺或頭痛。2級:癥狀累及1個以上器官或具備1～3其中之一:(1)下呼吸道:咳嗽，喘鳴，氣短等哮喘癥狀［最大呼吸流速(PEF)或第一秒用力呼吸容積(FEV1)，下降不超過40%］且對人支氣管擴張藥反應良好;(2)胃腸道:腹部痛性痙攣，嘔吐或腹瀉;(3)其他:子宮痛性痙攣。3級:(1)下呼吸道:哮喘(PEF或FEV1，下降不超過40%)且對人支氣管擴張反應不佳;或(2)上呼吸道:喉部，懸雍垂和舌體水腫會不伴喘鳴。4級:(1)上下呼吸道:呼吸衰竭伴或不伴意識喪失;或(2)心血管:低血壓伴或不伴喘鳴。5級:死亡。

SLIT的局部不良反應是口腔黏膜反應，包括口唇和口腔黏膜水腫、口腔瘙癢發(fā)麻不適或干燥、舌下腫脹等，全身性不良反應與SCIT相同，但胃腸道反應較多見。

無論那種方法的特異性免疫治療不良反應常見于劑量遞增階段，如局部不良反應在24h內緩解，不用治療，如24h內不能緩解，則應用局部或全身抗阻胺藥進行治療，待癥狀緩解以后，再次治療時應該停止繼續(xù)增加劑量，而應用患者耐受劑量(患者不產生不良反應的最大劑量)重復3～4次以后再繼續(xù)增加劑量，大多數(shù)患者都能繼續(xù)治療，有時候每增加1次劑量都需要重復2～3次，直到患者不能再增加劑量的時候，同時患者原過敏性疾病的癥狀在一般情況下幾乎緩解的時候，可以用此劑量作為此患者的維持劑量進行維持治療;如患者在SCIT早期就出現(xiàn)局部紅腫和瘙癢，需要檢查患者是否存在皮膚劃痕癥陽性，如為陽性則要求患者每次進行免疫治療前一天晚上口服第二代抗阻胺藥可以緩解此癥狀繼續(xù)免疫治療。當患者出現(xiàn)輕度全身不良反應，應用口服或肌注抗阻胺藥進行治療，當全身不良反應癥狀緩解后，需要降低1～2個濃度級重新開始治療，每次上升劑量可以減少常規(guī)劑量的一半。出現(xiàn)嚴重的全身不良反應，經(jīng)治療全身不良反應癥狀緩解后，重新評估患者是否需要進行免疫治療，如確實需要此治療的則重新開始免疫治療。

嚴重全身不良反應目前只發(fā)生在SCIT，一般在注射后30min內出現(xiàn)手心和腳底有燒灼感、癢感和熱感，全身蕁麻疹這是嚴重全身不良反應的前驅癥狀，前驅癥狀如不處理可能幾分鐘后呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)的癥狀，因此出現(xiàn)前驅癥狀時立即肌注抗組織胺藥，在皮下注射部位上方扎止血帶，在另一手臂上靜脈留管，同時密切觀察評估呼吸、循環(huán)和意識，如患者癥狀沒有好轉的趨勢，立即肌注1∶1000腎上腺素0.5mL，而且可以每5～15min重復使用1次，同時進行對癥治療，盡快轉到急診科治療直到患者癥狀緩解。SCIT不良反應的處理見表1。

容易導致患者出現(xiàn)不良反應的危險因素:(1)首先哮喘未控制狀態(tài)及FEV1＜預計值的70%是發(fā)生支氣管痙攣的危險因素;(2)進行沖擊免疫治療，由于在短時間內快速增加劑量，不良反應的發(fā)生率比常規(guī)治療高［3］;(3)不正確的注射技術，如注射前沒有回抽針筒檢查針頭是否刺破血管，導致免疫制劑直接進入血液，導致短時間體內吸收的變應原過多;(4)劑量錯誤，本該應用低濃度免疫制劑的患者錯誤應用了高濃度制劑;(5)注射后沒有進行足夠的觀察時間;(6)患者在家中自行注射;(7)患者處于高度過敏狀態(tài)，如原疾病處于癥狀大發(fā)作階段和患者近期接觸大量的過敏原(如花粉高峰期等);(8)患者剛剛進行劇烈運動后立即進行免疫治療;(9)患者在免疫治療期間應用β-受體阻滯劑和血管緊張素轉化酶抑制劑，因為應用這些藥物是使用腎上腺素禁忌證，而患者出現(xiàn)嚴重不良反應時需要應用腎上腺素;(10)患者中斷了免疫治療，應根據(jù)產品說明書進行劑量調整。

減小危險因素首先要求患者應在具有搶救嚴重過敏反應條件的正式醫(yī)療機構進行注射，在SCIT場所應準備1∶1000腎上腺素、抗阻胺藥等搶救的藥物和設施;在每次注射前醫(yī)護人員認真核對患者的基本資料和制劑的濃度和劑量避免注射錯誤，同時對患者的健康進行評估，了解患者上一次免疫治療注射是否出現(xiàn)不良反應;注射當天過敏性疾病的癥狀是否明顯加重，注射當天是否患者嚴重上呼吸道感染伴發(fā)熱(＞38.5℃)，注射前半小時是否進行劇烈運動，哮喘患者需用峰流速儀來評估的氣道功能，測量值需大于預計值80%;患者是否中斷了免疫治療;注射時不宜太淺，太淺容易出現(xiàn)局部反應，每次注射不要在同一個部位，注射時應慎防將藥液注入靜脈或其他血管;每次注射完后，要求患者在診所或治療室留觀半小時，如局部或全身無不良反應后再離開。對于SLIT的患者，首先要告訴患者此治療可能出現(xiàn)的不良反應，并把主診醫(yī)生的電話告訴患者，囑咐患者如出現(xiàn)不良反應及時告訴主診醫(yī)生，根據(jù)醫(yī)生的醫(yī)囑進行治療。在免疫治療期間需要注射其他疫苗，應暫停免疫治療，根據(jù)產品說明書進行劑量調整后從新進行免疫治療;在免疫治療早期應聯(lián)合藥物治療控制患者的過敏性疾病的癥狀，可以有效減少免疫治療的不良反應和增加患者依從性。